De «lieverdjes» onder de antidiabetica mogelijk oorzaak van pancreaskanker
Lisa Nainggolan, Medscape Medical News, June 10, 2013.
Het ontzettende nieuws dat op 10 juni 2013 in de BMJ (British Medical Journal) werd gepubliceerd maakte een diepe indruk en schudde heel het wereldje van de vele artsen en patiënten die met type 2 diabetes te maken heeft ernstig door elkaar. De “lieverdjes” onder de nieuwe orale antidiabetica, de klasse geneesmiddelen die inwerken op de incretines, ernstig verdacht op verwekken van pancreatitis (pancreasontstekingen), en zelfs pancreaskanker !
Des incretines [glucagon-like peptide-1 (GLP-1) en gastric inhibitory polypeptide of glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)] zijn hormonen die door de darm worden afgescheiden en de insulinesecretie stimuleren als de glycemie stijgt (postprandiaal, dus na de maaltijd). Zij vertragen ook de maaglediging. GLP-1 (glucagon-like peptide-1) inhibeert ook de vrijmaking van glucagon door de α-cellen van de pancreas, via specifieke receptoren. Ter herinnering : glucagon heeft een hyperglycemierende werking.
GLP-1 wordt op minder dan twee minuten door een enzym, dipeptidyl-peptidase 4 (DPP-4), gedegradeerd.
De incretine receptoren bevinden zich in verschillende organen, o.a. de pancreas. Activering van deze receptoren verhoogt de insulinesecretie, heeft de neiging om de pancreascellen te beschermen, vermindert de productie van glucose door de lever, vertraagt de maaglediging en remt de eetlust.
In de groep van medicaties die de incretinesecretie doen stijgen, onderscheidt men 2 subklassen met verschillende werking, maar met gelijkaardig effect :
Ø De agonisten van glucagonlike peptide-1 (GLP-1) : het zijn analogen van GLP-1 en hebben bijgevolg een incretinomimetische werking. Ze worden subcutaan toegediend. De belangrijkste molecules zijn :
o Exénatide (Byetta® Eli Lilly)
o Liraglutide (Victosa® Novo Nordisk)
Ø De inhibitoren van dipeptidyl peptidase (DPP-4), synoniem : «gliptines». Door de afbraak van GLP-1 te remmen, produceren ze dus meer en langer incretines. Ze worden peroraal toegediend. Het zijn :
o Sitagliptine (Januvia® MSD)
o Saxagliptine (Onglyza® Bristol-Myers Squibb)
o Vildagliptine (Galvus® Novartis Pharma)
Ze hadden nochtans een vrij zekere toekomst omdat ze de behandelingsmogelijkheden van type 2 diabetes gevoelig verbeterden. Hun op punt stelling door de research werd als een belangrijke doorbraak beschouwd, zodanig dat sommigen ze aanzagen als «de ontdekking» sinds insuline bijna 100 jaar geleden. Niet enkel had deze klasse medicamenten de tendens om te doen vermageren en geen hypoglycemieën te veroorzaken (in tegenstelling tot insuline en de hypoglycemiërende sulfamiden), maar onderzoekers hadden ontdekt dat hun effect de evolutie van de ziekte misschien kon wijzigen. Studies op proefdieren toonden aan dat GLP-1 de proliferatie van nieuwe, insuline producerende β-cellen in de hand werkte. Men koesterde de hoop dat deze nieuwe cellen de door de diabetes vernietigde cellen gingen vervangen. De andere belofte was dat, vermits GLP-1 op de hersenen werkte, het de honger kon stillen en dus bijdroeg om te vermageren. Dit deden de talrijke vorige antidiabetica niet (Deborah Cohen, MD, investigations editor bij de BMJ, BMJ 2013;346:f3680).
Maar nu komen de vele kleine stukjes van de puzzle samen om de wereld van de diabetes research in grote bezorgdheid te brengen, en terzelfdertijd de belangrijkste “regulerende”organismen zoals de US Food and Drug Administration (FDA) en de European Medicines Agency (EMA).
De eerste afwijkingen werden vastgesteld door Dr Peter Butler, van de University of California, Los Angeles, in de pancreasweefsels van laboratoriumratten die door een DPP-4 inhibitor, sitagliptine (Januvia, Merck), werden behandeld. Deze research werd achteraf gepubliceerd in 2009. Dr. Butler ontdekte vervolgens afwijkingen, onder meer precancereuze letsels, in de pancreasweefsels van 8 orgaandonoren op basis van GLP-1 medicaties behandeld, en dit vergeleken met een groep patiënten die andere antidiabetische middelen nam. In deze laatstgenoemde groep vertoonde niemand dergelijke letsels.
De BMJ heeft aldus duizende bladzijden «regulerende» documenten onderzocht, verkregen dank zij de Freedom of Information Act. Er werden gegevens ontdekt die aantonen dat «ongewenste proliferatie of ontsteking in pancreasweefsels» veroorzaakt werden door de betrokken medicamenten, en die nog niet werden gepubliceerd.
Deze onderzoeken wezen eveneens op het gebrek aan onderzoek betreffende de veiligheid van de producten met incretine-werking, vanwege de farmaceutische laboratoria. Ook was er onvoldoende vraag naar onderzoek vanwege de “regulerende” organismen (FDA, EMA). En de toegang tot de bruto-gegevens, die eventuele twijfels betreffende de veiligheid van deze medicaties hadden kunnen opheffen, werd gewoon ontzegd.
« Individueel genomen, kunnen al deze niet gepubliceerde bewijzen niet afdoend blijken : vergroting van het volume en abnormale veranderingen van pancreasweefsels bij proefdieren, verhoging van de concentraties aan pancreasenzymen bij de mens, rapporten over thyroïd- (schildklier-) kankers en pancreatitiden in aanvankelijk verschenen klinische studies. Maar als men daarnaast andere, belangrijke en nogal evidente bewijzen in aanmerking neemt, ontstaat plots een heel ander en meer alarmerend beeld, een beeld dat ernstige vragen doet rijzen met betrekking tot de veiligheid van deze klasse medicamenten, » vertelt Dr Cohen.
Edwin A.M. Gale, MB, Bchir, professor emeritus en diabetoloog aan het Southmead Hospital, te Bristol, Verenigd Koninkrijk, deelt deze mening in een artikel dat het BMJ-editoriaal vergezelt.
En de hoofdredacteur van de BMJ, Fiona Godlee, MD, zegt dat : «Patiënten en artsen onvoldoende werden geïnformeerd over de onzekerheden met betrekking tot deze medicamenten. Het debat zou zelfs al zijn gedoofd indien al die informatie in het publiek domein had geplaatst geweest, zodat wetenschappers, artsen, en uiteindelijk patiënten zich een mening hadden kunnen vormen.»
Michael Elashoff, PhD, een statiticus en oud wetenschappelijk beoordelaar verbonden aan de FDA, en één van de onderzoekers die zijn bezorgdheid uitbracht over deze zaak in Diabetes Care, zegt dat de betrokkenheid duidelijk is : “Deze medicamenten worden gebruikt door honderde duizenden of zelfs door miljoenen patiënten, en indien hun veiligheid niet op de gepaste wijze werd bestudeerd, dan lopen enorm veel personen een ernstig risico op ernstige bijwerkingen,” zo legde hij het aan Dr Cohen uit.
Ik stop hier met het opsommen van de vele “negatieve commentaren” die door de onderzoekers van de BMJ over dit onderwerp werden geïnventariseerd. Er zijn er nog talrijke andere. Wil de geïnteresseerde lezer er nog meer over vernemen, verwijs ik hem naar de bijgevoegde bibliografie. Toch wil ik nog mededelen dat de wereldleider van deze medicamentenklasse, sitagliptine (Januvia®) voor 4,1 miljard US dollars aan verkopen heeft geboekt in 2012. Men begrijpt dan ook om welke reden de betrokken farmaceutische firma’s ons gegevens verbergen…
Als gevolg op deze zaak, bestudeert EMA (European Medicines Agency) met voorrang de gegevens van een onafhankelijke studie die een link voorop stelde tussen therapieën met GLP-1 analogen en DPP-4 inhibitoren om type 2 diabetes te behandelen, en het voorkomen van pancreatitis en pancreaskanker.
Voor het ogenblik is het standpunt van de meeste overheden en “regelende” instanties, zoals de European Association for the Study of Diabetes (EASD), zich uitend langs de stem van zijn huidige voorzitter, Andrew Boulton, MD, van de University of Manchester, United Kingdom, het volgende : «Deze medicamenten ― zowel de GLP-1 analogen als de DPP-4 inhibitoren ― werden op grote schaal doorheen de wereld aangewend om type 2 diabetes te behandelen, en hun efficiëntie is aangetoond. Gewichtsverlies wordt dank zij de GLP-1 analogen geregeld vastgesteld, met een gunstig effect op de glycemische controle. Nochtans, hoewel er een licht risico bestaat op pancreatitis, dienen de gegevens, door Butler gepubliceerd, aan de hand van andere, bijkomende onderzoeken (onafhankelijk van farmaceutische industrie) te worden bevestigd. En ze moeten aan een strenge beoordeling in het kader van een peer-review worden onderworpen.»
Als besluit, zegt Dr Boulton het volgende : « Zolang deze precancereuze letsels ondertussen niet worden bevestigd en hun gegrondheid bij de mens bewezen, is het belangrijk geen onnodige ongerustheden op te wekken bij onze type 2 diabetespatiënten.»
Sommigen delen dit officieel standpunt niet. Het is al te welwillend ten opzichte van farmaceutische industrie en een tikkeltje te geruststellend. Het debat is geopend. Moet men op zijn lauweren rusten, doen alsof er niets aan de hand is, en deze potentieel gevaarlijke, ja zelfs mogelijk dodelijke medicaties blijven gebruiken, door een afwachtende houding aan te wenden tot het resultaat van de komende onderzoeken bekend wordt gemaakt ? Of moet men, in tegendeel, van meet af aan het publiek en de type 2 diabetici die deze medicamenten nemen, zoveel mogelijk inlichten over de wezenlijke risico’s die ze nemen ?
Mijn persoonlijke mening is al opgemaakt, en ik nodig je uit om er over te discussiëren in een komend nummer.
(Wordt vervolgd).
Luc Vangermeersch, 18 juni 2013.
Bibliografie :
° Medscape Medical News: Lisa Nainggolan, ADA: Independent Review of Incretins and Pancreatitis, Cancer; Jun 11, 2013
http://www.medscape.com/viewarticle/805598?src=nl_topic
° Deborah Cohen, investigations editor, Has pancreatic damage from glucagon suppressing diabetes drugs been underplayed? BMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f3680 (Published 10 June 2013)
http://www.bmj.com/content/346/bmj.f3680
° Medscape Medical News: Robert Lowes, EU Will Study Risks of Incretin Mimetics for Diabetes, March 27, 2013
http://www.medscape.com/viewarticle/781534
commenter cet article …